A los cuatro años comienza a asistir al colegio de monjas de Santo Angel en Gijón y a los nueve años comenzará a recibir sus primeras clases de dibujo. Un año después ingresa en el Instituto Jovellanos , pero su bajo rendimiento escolar hizo replantearse a su familia la línea de estudios que debía seguir.
Con catorce años su tío lo traslada (con aprobación materna) a Madrid (1892), donde ingresa en la Escuela Superior de Bellas Artes de San Fernando, permaneciendo seis años en dicha escuela, convirtiendose pronto en alumno avnetajado y recibiendo, por votación de sus compañero el Primer Premio de Paisaje de la Escuela. Es en Madrid donde pinta sus primeros cuadros y su primer autorretrato (1894), iniciando una serie que continuará el resto de su vida. Se trata del pintor que cuenta con un número mayor de autrorretratos, número que supera el centenar.
Con diecinueve años concurre a la Exposición Nacional con el cuadro Un borracho, logrando por el mismo una Mención Honorífica (1897). Esta misma distinción logra, en el mismo certamen, el joven Picasso que tenía en ese momento 16 años. Toda su vida presentó nicanor Piñole sus obras a la Exposición Nacional, no consiguiendo jamás el Primer Premio. El máximo galardón que consiguió en dicho certamen nacional, fue la Segunda Medalla, con el Retrato de Manuel Prendes en 1917.
En 1900, finalizado su aprendizaje en San Fernando, comienza a trabajar con Ferrant, un importante pintor del momento. Pero pronto Piñole se traslada a Roma, a fin de adquirir nuevos conocimientos, permaneciendo en Italia hasta la edad de 24 años, regresando a la casa materna, donde permanecería hasta el final de su vida.
A su regreso, se encontró con las críticas de Adeflor, crítico de El Comercio que ya había apadrinado al joven pintor Ventura Álvarez Sala y a éste dirigía sus buenas críticas mientras que Piñole era el objeto de sus ataques.
El caracter de Piñole era reservado y prefirió siempre trabajar cerca de su madre en lugar de buscar el reconocimiento y fama por parte del gremio artístico, rehuyendo siempre los servilismos derivados de los actos sociales enfocados a encumbrar a determinados artistas.
Durante los acontecimientos bélicos (revolución de 1934 y guerra civil) Piñole permanece en su casa de Gijón mientras el resto de su familia se refugia en la finca de Carreño. Sus continuas salidas por Gijón durante este periodo hizo que más de una vez fuese detenido sin mayores consecuencias. El paso de la guerra por Gijón quedeó impreso en muchos de los lienzos de Piñole como en El refugio o La retirada de Simancas.
En 1951, pinta el último retrato de su madre, que a juicio de los críticos es el mejor de todos. Un año después muere doña Brígida con noventa y siete años. El mismo año de 1952 el Ayuntamiento de Gijón rinde homenaje a Piñole colocando un busto suyo en el parque Isabel la Católico junto al busto de su amigo el pintor Evaristo Valle. Recibe este año tambien el nombramiento de miembro del Instituto de Estudios Asturianos.
A la edad de 94 años se casa con Enriqueta Ceñal, la persona que desde treinta años antes había entrado en su casa como asistenta y acompañante. Este hecho ha sido interpretado como la solución que el pintor encontro ante los posibles problemas de herencia auqnue también se ah querido ver que se trató de una compenzación al cuidado que Enriqueta le dedicó a él y a su madre. Con ella viajará de nuevo por las principales ciudades españolas, recibiendo galardones y homenajes honoríficos. Es condecorado con la Medalla de Oro al Mérito en Bellas Artes y recibe el título de Hijo Predilecto de Gijón.
Murió en su ciudad natal el 18 de enero de 1978 a escasos doce días de haberse celebrado el centenario de su nacimiento.